Solución de liraglutidaes una formulación en solución que contiene liraglutida como ingrediente activo. La liraglutida es un agonista del receptor del péptido -1 (GLP-1) similar al glucagón que activa los receptores de GLP-1 imitando la acción del GLP-1 natural, ejerciendo así una serie de efectos fisiológicos. La liraglutida líquida generalmente existe en forma de inyecciones, como plumas para inyección precargadas o recambios para plumas, que se utilizan para la administración de inyecciones subcutáneas. Tiene una homología de secuencia de aminoácidos del 97% con el GLP-1 natural, conservando toda la actividad biológica del GLP-1. Las sustituciones específicas de aminoácidos y la introducción de cadenas laterales de ácidos grasos en su estructura molecular permiten que Deliliraglutida resista la degradación por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), extendiendo así su vida media a aproximadamente 13 horas y logrando una administración una vez al día.
Descripción de productos
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LiraglutidaCOA
Solución de liraglutida, como formulación líquida clásica de agonista del receptor de GLP-1, rompe la barrera de absorción oral de fármacos peptídicos mediante el diseño de ingeniería de una plataforma de administración dirigida a células L intestinales, logrando un enriquecimiento preciso, activación y amplificación sinérgica de la secreción endógena de GLP-1 en las células L intestinales. La plataforma se basa en cuatro pilares tecnológicos centrales: focalización en el receptor de la superficie de las células L, penetración en la mucosa intestinal, protección enzimática y liberación controlada. Combina liraglutida exógena con regulación de la secreción endógena de GLP-1 para formar un efecto hipoglucemiante y reductor de peso dual de "suplementación exógena + activación endógena".
Células L intestinales: células efectoras centrales y objetivos específicos del efecto de la enteropancreatina
Las células L intestinales son un subtipo importante de células endocrinas epiteliales intestinales, distribuidas principalmente en el íleon, el colon distal y el yeyuno inferior, dispersas a lo largo del eje de las criptas vellosas intestinales y representan del 0,5% al 1% del número total de células epiteliales intestinales.
Fenotipo molecular: alta expresión del receptor GLP-1 (GLP-1 R), receptor acoplado a proteína G 120 (GPR120), receptor de ácidos biliares (FXR/TGR5), transportador de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT), transportador de colesterol NPC1L1, que proporciona objetivos específicos para la administración dirigida de liraglutida.
Funciones principales:
Secreta GLP-1, PYY, CCK y otras hormonas enteropancreáticas para regular el azúcar en sangre, el apetito y la motilidad gastrointestinal.
Detectar glucosa, ácidos grasos, ácidos biliares y metabolitos microbianos en el intestino, iniciando una cascada de señales de secreción.
Participar en la regulación bidireccional del eje intestino-cerebro, el eje del páncreas intestinal y el eje de la grasa intestinal es el sensor central de la homeostasis metabólica.
El GLP-1RA tradicional solo activa los receptores a través de fármacos exógenos, mientras que la administración dirigida a células L puede lograr:
Efecto directo: la liraglutida se une al GLP-1R en la superficie de las células L, activando la vía intracelular AMPc/PKA, promoviendo la secreción de insulina e inhibiendo el glucagón.
Efecto indirecto: la activación de las células L promueve la liberación de GLP-1 y PYY endógenos, formando un efecto de amplificación de la "hormona endógena de las células farmacológicas", que aumenta los efectos hipoglucemiantes y de pérdida de peso entre un 40% y un 60%.
Efecto sinérgico: la liraglutida exógena tiene una vida media-de 13 horas, mientras que el GLP-1 endógeno se secreta rápidamente, logrando un efecto dual de inicio rápido y mantenimiento a largo plazo.
Barrera central para la entrega dirigida de células L
Barrera física: rápida degradación de liraglutida por el ácido gástrico (pH 1-2) y enzimas intestinales (tripsina, quimotripsina), biodisponibilidad oral del fármaco libre.<0.1%.
Barrera mucosa: la capa mucosa intestinal (mucina, glucosaminoglicano) obstruye la penetración del fármaco; Las uniones estrechas restringen el transporte transepitelial de moléculas grandes.
Barrera dirigida: las células L están dispersas y es difícil acumular medicamentos no específicos, lo que provoca un aumento de reacciones adversas debido a la distribución sistémica.
Fuente de información de referencia:
- Rama de Endocrinología de la Asociación Médica China. Consenso de expertos sobre la administración dirigida de fármacos con enteropancreatina en el intestino (2025) Revista China de Endocrinología y Metabolismo, 2025
- Nanopartículas dirigidas a una mayor estimulación de las células L. PMC, 2020.
- Regulación molecular y administración dirigida de fármacos a las células L intestinales. Boletín farmacológico chino, 2024
- Agonistas del receptor GLP-1: una nueva frontera en la administración dirigida. Nature Reviews Descubrimiento de fármacos, 2025.
Principio de construcción y sistema técnico de la plataforma de administración dirigida a células L intestinales.
ElSolución de liraglutidaLa plataforma de administración dirigida a células L se centra en la focalización precisa, la penetración eficiente, la protección estable y la liberación controlada, construyendo un sistema integrado de "localización de células L + penetración en la mucosa + protección enzimática + liberación secuencial".
Localización dirigida: superficie acoplada con ligandos específicos de células L (ácidos biliares, ácidos grasos, agonistas de GPR120) para lograr el enriquecimiento de la superficie de las células L.
Penetración mucosa: agregar potenciadores de la penetración (sales biliares, ramnolípidos, quitosano) para abrir la red mucosa y promover el transporte entre células y paracelulares.
Protección enzimática: encapsulado con nanomicelas, liposomas y complejos proteicos para aislar proteasas, la estabilidad aumenta de 10 a 20 veces.
Liberación controlada: portador sensible al pH/sensible a las enzimas, liberación precisa del fármaco en un entorno de pH ileal de 6,5 a 7,5, que coincide con la distribución máxima de las células L.
Tipos y características de los sistemas de administración de líquidos dirigidos.
Solución de complejo de liraglutida de ácidos biliares (LIRA/CA)
Construcción: La liraglutida forma un complejo con ácidos biliares mediante interacciones hidrófobas no covalentes y enlaces de hidrógeno, con un tamaño de partícula de 50-100 nm.
Mecanismo de dirección: el ácido biliar actúa como ligando, uniéndose a los receptores ASBT y TGR5 en las células L, mediando la endocitosis en las células L.
Ventajas: Reduce la autoagregación de liraglutida, aumenta 3 veces la eficiencia de penetración en la mucosa y logra una tasa de absorción de células L del 65%.
Solución de nanovesículas lipídicas (LIRA-LN)
Construcción: DSPE-PEG2000, fosfolípidos de soja y colesterol forman vesículas lipídicas que encapsulan la liraglutida con un tamaño de partícula de 80-150 nm.
Mecanismo de dirección: la PEGilación reduce el aclaramiento, la modificación de la superficie de los ácidos grasos C16 (cadenas laterales intrínsecas de la liraglutida), y se dirige a las células L GPR120 y GLP-1R.
Advantages: High biocompatibility, encapsulation efficiency of 75%~85%, and intestinal retention time>24 horas.
Solución de nanocompuesto de lípidos, glucosa y proteína soluble en alcohol
Construcción: la zeína sirve como núcleo hidrofóbico, mientras que los ramnolípidos (RL) actúan como la capa externa, encapsulando el complejo de ácido cólico de liraglutida.
Mecanismo de focalización: la zeína media la penetración del moco, los RL promueven la endocitosis de las células L y los objetivos duales mejoran sinérgicamente la eficiencia del enriquecimiento.
Ventajas: La capacidad de carga del fármaco es del 76,8%, la capacidad antienzimática es fuerte y la concentración del fármaco en las células L después de la administración oral es 8 veces mayor que la del grupo libre.
Solución de liposomas de proteína corona (Pc AT LIRA)
Construcción: liposomas catiónicos que encapsulan liraglutida, corona de proteína BSA adsorbida en la superficie, conectados al potenciador de penetración AT-1002.
Mecanismo de focalización: la corona de proteínas reduce el aclaramiento inmunológico, AT-1002 abre uniones estrechas y se duplica la eficiencia de focalización de las células L.
Ventajas: Buena estabilidad, tasa de transporte a través de la mucosa del 45 %, adecuado para administración oral a largo plazo-.
Mecanismo de reconocimiento molecular dirigido a células L.
Endocitosis mediada por receptores (RME)
Los ligandos (ácidos biliares, ácidos grasos) se unen a ASBT, GPR120, GLP-1R en la superficie de las células L → agregación de receptores → encapsulación de clatrina en caveolas → formación de endosomas → liberación de fármaco en el citoplasma.
La liraglutida se une directamente al GLP-1R de células L a través de cadenas laterales de ácidos grasos C16, activando la endocitosis con una afinidad específica Kd de 1,2 nM.
Vía ASBT de los ácidos biliares
El complejo de liraglutida de ácidos biliares se transporta activamente a las células L a través de ASBT, con una eficiencia de transporte 10 veces mayor que la difusión pasiva, lo que la convierte en la principal vía objetivo.
Vía imitadora del colesterol (NPC1L1)
La modificación de la superficie del 25 hidroxicolesterol en el portador simula la absorción de colesterol, se une al receptor NPC1L1 de las células L y media el transporte transmembrana.
Fuente de información de referencia:
- Penetración de liraglutida en el epitelio intestinal a través de la pre-complexación con ácido cólico. Revista de Nanobiotecnología, 2023.
- Administración oral del péptido GLP-1 utilizando Lactobacillus gasseri recombinante. Sociedad Estadounidense de Microbiología, 2025.
- Preparación de liposomas de proteína corona para la administración de liraglutida. Ciencia espacial, 2024.
- Diseño de entrega de GLP-1: perspectivas estructurales. Naturaleza, 2025.
Características farmacodinámicas de la plataforma de administración dirigida a células L in vitro e in vivo
1. Eficiencia de absorción celular (células L primarias de ratón/línea celular GLUTag)
Liraglutida libre: con una tasa de ingesta del 12% al 18%, alta unión no-específica y fácil hidrólisis enzimática.
Solución compuesta de LIRA/CA: tasa de absorción del 65% al 72%, el inhibidor de ASBT puede bloquear el 70% de la absorción, lo que confirma la mediación del receptor.
2. Efecto promotor de la secreción endógena de GLP-1
Después del tratamiento con plataforma dirigida, la secreción de GLP-1 en las células L aumentó de 4 a 8 veces y PYY aumentó de 3 a 5 veces, lo que muestra un efecto dependiente de la dosis.
Mecanismo: activa la vía cAMP/PKA/CREB, regula positivamente la expresión del gen de la prolina y promueve la síntesis y liberación de hormonas.
Efecto hipoglucemiante (ratones db/db, administrados por vía oral durante 4 semanas)
Liraglutida libre: reduce la glucosa en sangre en ayunas entre un 12% y un 15% y la HbA1c entre un 0,5% y un 0,8%, con un efecto mínimo.
Solución LIRA/CA: la glucosa en sangre en ayunas disminuyó entre un 42% y un 48%, la HbA1c disminuyó entre un 2,1% y un 2,5%, equivalente a la inyección subcutánea (1,8 mg).
Solución LIRA-LN: la glucosa en sangre en ayunas se reduce entre un 45% y un 52%, la HbA1c se reduce entre un 2,3% y un 2,8% y el efecto terapéutico es mejor que la inyección subcutánea.
Efecto de pérdida de peso (ratones obesos inducidos por HFD, administración oral durante 8 semanas)
Pérdida de peso: Grupo libre 5% a 8%; Grupo objetivo 18%~22%; Grupo de inyección subcutánea 15%~18%.
Reducción de grasa visceral: el grupo objetivo mostró una reducción del 32% al 38%, una disminución del 40% en el volumen de adipocitos y una regulación positiva de los genes de degradación de grasas (ATGL, HSL).
Efecto de activación del eje enteropancreático.
Después de la administración oral, el GLP-1 endógeno en plasma aumenta de 5 a 7 veces y dura de 8 a 12 horas; La vida media de los exógenos.solución de liraglutidase amplía a 18-22 horas.
La proliferación de células beta pancreáticas aumentó en un 35%, la apoptosis disminuyó en un 40% y la función de secreción de insulina aumentó en un 60%.
Fuente de información de referencia:
- La liraglutida protege contra la acumulación de amiloide cerebral- 1–42 en ratones hembra. PMC, 2025.
- Efecto antidiabético de las nanomicelas de liraglutida oral. PubMed, 2025; treinta-nueve millones setecientos nueve mil setenta-uno
- Las nanopartículas dirigidas a las células L- mejoran la secreción endógena de GLP-1. Diabetes, 2024.
- Efecto terapéutico de la preparación de liraglutida dirigida al intestino en ratones con diabetes. Revista china de nuevos medicamentos, 2025
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