CJC 1295 SIN DAC 2mg, Es un análogo de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) sintetizado artificialmente con una fórmula molecular de C152H252N44O42 y un peso molecular de 3367,89688 g/mol. El polvo de color blanco a blanquecino, ligeramente soluble en agua, etanol y metanol, debe almacenarse en un ambiente de gas inerte a -20 grados para evitar la degradación. Su estructura central conserva la región biológicamente activa de la GHRH natural (aminoácidos 1-29), pero sin la adición de modificaciones por complejos de afinidad de fármacos (DAC), lo que da como resultado una vida media corta (aproximadamente de 30 minutos a varias horas) y requiere una administración frecuente para mantener una concentración sanguínea eficaz del fármaco.
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CJC-1295 COA
La diferencia central entreCJC 1295 SIN DAC 2mgy CJC-1295 (generalmente refiriéndose a la versión que contiene DAC) radica en las propiedades farmacocinéticas causadas por diferencias en las modificaciones de la estructura molecular. El primero demuestra ventajas significativas en seguridad, adaptabilidad fisiológica y viabilidad a largo plazo al simular el modo de secreción pulsátil de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento natural (GHRH).
La diferencia esencial entre CJC-1295 No DAC y la versión que contiene DAC es si lleva un Complejo de Afinidad de Medicamentos (DAC). DAC es un grupo de modificación unido covalentemente por lisina y ácido maleimida propiónico (MPA), con un peso molecular de 500-600 Da. Mediante unión no covalente con la albúmina plasmática, prolonga significativamente el tiempo de retención de los fármacos en el torrente sanguíneo.
Incluyendo la versión DAC:
El grupo DAC puede unirse con la albúmina para formar un complejo con un peso molecular de aproximadamente 40 kDa, lo que extiende la vida media-del fármaco a 8 días. Aunque esta modificación reduce la frecuencia de administración (1 a 2 veces por semana), conduce a una liberación sostenida del fármaco en el cuerpo, alterando el patrón de secreción pulsátil natural de GHRH (pulsos cada 3 a 4 horas en el ritmo circadiano).
Sin versión DAC:
Sin la adición de grupos DAC, el peso molecular es de solo 3,4 kDa, con una vida media-de aproximadamente 30 minutos a varias horas. Sus características metabólicas se acercan más a las del GHRH natural y, al simular la secreción fisiológica del pulso, evita el riesgo de desensibilización del receptor. Por ejemplo, después de una única inyección de 2 μg/kg de No DAC en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de GH aumentaron de 2 a 10 veces en 2 horas y regresaron al valor inicial en 6 horas, de acuerdo con la duración de los pulsos fisiológicos.
Las características metabólicas deCJC 1295 SIN DAC 2mghacerlo superior a la versión que contiene DAC en los siguientes aspectos:
Modo de activación del receptor:
La GHRH natural activa el receptor de GHRH (GHRH-R) en la membrana celular de la hipófisis anterior mediante liberación pulsada, lo que desencadena la vía de señalización de AMPc/PKA y promueve la transcripción del gen de GH. La versión que contiene DAC puede causar una activación sostenida de GHRH-R debido a la liberación sostenida, lo que puede conducir a la fosforilación y endocitosis del receptor, lo que reduce la sensibilidad del receptor. Los experimentos con animales han demostrado que el uso a largo plazo-de ratas que contienen la versión DAC reduce la reserva de GH pituitaria en un 30%, mientras que este fenómeno no se observó en la versión sin DAC.
Regulación del eje GH/IGF-1:
Ningún DAC activa el receptor hepático de GH (GHR) y promueve la síntesis de IGF-1 mediante la liberación pulsada de GH. La vida media del IGF-1 es de aproximadamente 20 horas y su nivel fluctúa sincrónicamente con los pulsos de GH. La versión que contiene DAC puede provocar una elevación excesiva de los niveles de IGF-1 debido a la liberación sostenida de GH, lo que aumenta el riesgo de complicaciones metabólicas como resistencia a la insulina y dolor en las articulaciones. Los datos clínicos muestran que los niveles de IGF-1 de los usuarios sin la versión DAC aumentan entre 1,5 y 3 veces en 9 a 11 días, mientras que los usuarios con la versión DAC pueden experimentar un aumento de 3 a 5 veces en los niveles de IGF-1, con mayores fluctuaciones.
Vía de eliminación del fármaco:
Ningún DAC se elimina principalmente mediante filtración renal (peso molecular<50 kDa) and protease degradation, with no risk of liver toxicity accumulation. The version containing DAC may be metabolized through the endocytic pathway of liver cells due to its binding with albumin, increasing the burden on the liver. When using the No DAC version in patients with renal insufficiency (creatinine clearance rate<30 mL/min), the dose should be halved; The DAC containing version, due to its metabolic dependence on albumin, requires dose adjustment based on liver function.
Optimización del efecto fisiológico: reparación multitisular y regulación metabólica.
CJC-1295 No DAC logra la optimización del efecto fisiológico regulando con precisión el eje GH/IGF-1 en los siguientes niveles:
Crecimiento y reparación muscular:
La GH promueve la hipertrofia de las fibras musculares activando la proliferación de células satélite y la vía mTOR mediada por IGF-1. La versión sin DAC de liberación pulsada de GH puede prevenir la apoptosis de las células musculares causada por altas concentraciones sostenidas de GH (mediante la activación de la vía JNK). Los experimentos con animales mostraron que los usuarios de la versión sin DAC tuvieron un aumento del 40 % en el área de reparación de contusiones musculares en comparación con el grupo de control dentro de las 48 horas, mientras que los usuarios de la versión DAC solo tuvieron un aumento del 25 % en el área de reparación.
Metabolismo de las grasas:
La GH promueve la oxidación de grasas al regular positivamente la actividad de la lipasa e inhibir la diferenciación de adipocitos. La versión sin DAC de liberación pulsada de GH puede evitar la resistencia a la insulina en los adipocitos causada por altas concentraciones sostenidas de GH (al inhibir el transporte de GLUT4). Después de usar la versión sin DAC en pacientes obesos, el área de grasa visceral disminuyó en un 12 % y la glucosa en sangre en ayunas disminuyó en 0,8 mmol/L; Y los usuarios de la versión DAC experimentaron una reducción del 8 % en la grasa visceral y una disminución de 0,5 mmol/L en el azúcar en sangre.
Metabolismo óseo:
La GH estimula la proliferación de osteoblastos, mientras que el IGF-1 promueve la síntesis de la matriz ósea. La versión sin DAC de liberación pulsada de GH puede evitar el aumento de la resorción ósea causado por altas concentraciones sostenidas de GH (al inhibir la relación RANKL/OPG). Después de usar la versión sin DAC en ratones modelo de osteoporosis, el grosor de las trabéculas óseas aumentó en un 25 % y el tiempo de curación de la fractura se redujo en un 30 %; Los usuarios de la versión DAC experimentan un aumento del 18 % en el grosor trabecular y una reducción del 20 % en el tiempo de curación.
CJC-1295 No DAC supera significativamente a la versión que contiene DAC en términos de cinética metabólica, efectos fisiológicos y seguridad al simular el modo de secreción pulsátil de GHRH natural. Su liberación pulsada de GH puede evitar la desensibilización de los receptores y los trastornos metabólicos, consiguiendo una regulación más precisa del crecimiento muscular, el metabolismo de las grasas y la reparación ósea.
CJC 1295 SIN DAC 2mges un análogo de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) sintetizado artificialmente que simula la función fisiológica de la GHRH natural, activa las células de la hipófisis anterior para liberar la hormona del crecimiento (GH) y regula el metabolismo, promueve la reparación y el crecimiento de los tejidos a través del eje GH/IGF-1.
El diseño molecular se basa en la región central activa (1-29 aminoácidos) de GHRH natural (1-44 péptido), y la mejora funcional se logra mediante la optimización estructural de la siguiente manera:
Optimización de la secuencia de aminoácidos: conserva residuos clave en GHRH (1-29) que se unen a receptores (como Tyr ¹, Asp ³, Phe ⁶, Arg ¹⁹, Lys ² ⁰), mientras reemplaza algunos aminoácidos (como Ala ² que reemplaza a D-Ala y Leu ² ⁸ que reemplaza a Ile) para mejorar la estabilidad.
Modificación del terminal C-: agregue un enlace amida (- CONH ₂) en el terminal C- para proteger la cadena peptídica de la degradación por la carboxipeptidasa, extendiendo la vida media-de 30 minutos a varias horas (la vida media-natural de GHRH es de solo 2 a 5 minutos).
Sin modificación de DAC: a diferencia de los que contienen DAC, la versión sin DAC no agrega complejos de afinidad de fármacos (DAC) para evitar la extensión de la vida media-causada por la unión a la albúmina plasmática (la versión DAC tiene una vida media-de hasta 8 días), conservando así un modo de liberación pulsátil de GH más fisiológico.
CJC-1295 No DAC activa el receptor de GHRH (GHRH-R) en la membrana celular de la hipófisis anterior mediante los siguientes pasos:
Reconocimiento de receptores: el extremo N-(Tyr ¹ - Asp ³) de No DAC se une al dominio extracelular (ECD) de GHRH-R, formando enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas; El C-terminal (Arg ¹⁹ - Lys ² ⁰) se une a la región de bolsillo del dominio transmembrana del receptor (TMD), estabilizando la conformación del receptor.
Cambio conformal: después de la unión al receptor, TMD gira, activando la proteína G intracelular (Gs) y provocando la activación de la adenilato ciclasa (AC).
Generación de segundo mensajero: AC cataliza la conversión de ATP en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que actúa como segundo mensajero para activar la proteína quinasa A (PKA) y posteriormente fosforilar proteínas diana posteriores (como CREB).
Evidencia clave:
Los experimentos in vitro han demostrado que No DAC puede estimular significativamente las células primarias de la pituitaria de rata para que liberen GH a una concentración de 10 ⁻⁹ M, con un efecto comparable al de la GHRH natural.
Las simulaciones de acoplamiento molecular han confirmado que la energía libre de unión del No DAC a GHRH-R (-52,3 kcal/mol) es menor que la de la GHRH natural (-48,7 kcal/mol), lo que indica una afinidad de unión más fuerte.
CJC 1295 SIN DAC 2mgactiva GHRH-R, desencadenando las siguientes vías de señalización para, en última instancia, lograr la síntesis y secreción de GH:
Activación transcripcional del gen GH: la PKA fosforila CREB, promoviendo la unión de elementos de respuesta al AMPc (CRE) en la región promotora del gen GH y mejorando la transcripción del ARNm de GH.
Regulación de la secreción de GH:
Efecto agudo: el AMPc promueve la fusión de los gránulos secretores de GH con la membrana celular a través de la vía Epac (la proteína de intercambio activa directamente el AMPc), consiguiendo una liberación rápida (en cuestión de minutos).
Efectos crónicos: la PKA fosforila la lípido fosfatasa PTEN, inhibe la vía PI3K/Akt y reduce la inhibición por retroalimentación negativa de la secreción de GH.
Síntesis de IGF-1: la GH activa la vía JAK2/STAT5 a través del receptor de GH (GHR) en la membrana celular del hígado, promoviendo la síntesis y liberación del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). El IGF-1 mejora aún más el crecimiento de músculos, huesos y otros tejidos a través de sus efectos autocrinos/paracrinos.
Soporte de datos clínicos:
Después de una única inyección de No DAC (2 μ g/kg) en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de GH aumentaron de 2 a 10 veces en 2 horas y duraron 6 días; Los niveles de IGF-1 aumentan entre 1,5 y 3 veces en 3 días y persisten durante 9 a 11 días.
El uso a largo plazo (12 semanas) puede aumentar significativamente la masa corporal magra (+2.3 kg), reducir la masa grasa (-1,8 kg) y aumentar la densidad ósea (+1.5%).
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