acetato de lecirelinaes un análogo octapéptido de la somatostatina sintetizado artificialmente, que pertenece a la clase de ligandos del receptor de somatostatina (SRL). Su fórmula química es C59H84N16O12, su peso molecular es 1096,34 y su número de registro CAS es 108736-35-2. El fármaco fue desarrollado por Ipsen Pharma Biotech Sas en Francia y su nombre comercial es Somatuline Depot. Fue aprobado por primera vez para el mercado en la Unión Europea en febrero de 2005, aprobado por la FDA de EE. UU. en agosto de 2007 y aprobado para el tratamiento de la acromegalia en China en diciembre de 2007.
Nuestro producto Formulario
Lecirelina COA
acetato de lecirelinaes actualmente la primera formulación de somatostatina de liberación sostenida-desarrollada con éxito y es un novedoso análogo octapéptido de acción prolongada-de somatostatina (SM). Es un péptido inhibidor de muchas funciones endocrinas, neuroendocrinas, exocrinas y paracrinas. Los estudios han demostrado que puede ejercer sus efectos principalmente uniéndose a los receptores de somatostatina (SMR), con buena afinidad por los SMR periféricos (pituitarios y pancreáticos) y una afinidad más débil por los receptores centrales.
1. Cáncer de próstata
Está emergiendo gradualmente en el campo del tratamiento del cáncer de próstata y su valor terapéutico potencial se explora y reconoce constantemente.
Dolor por metástasis óseas:
Los pacientes con cáncer de próstata a menudo experimentan metástasis óseas y el dolor causado por las metástasis óseas afecta gravemente la calidad de vida y la capacidad de actividad diaria del paciente. La combinación de bifosfonatos proporciona una opción de tratamiento eficaz para aliviar el dolor de las metástasis óseas. Los bifosfonatos pueden inhibir la actividad de los osteoclastos, reducir la resorción ósea, mejorar la resistencia ósea y prevenir la aparición de eventos relacionados con los huesos (ERE), como las fracturas. Además de tener efectos antitumorales directos, la lanrelitida del ácido acético también puede mejorar el microambiente de los sitios de metástasis óseas al regular la expresión de factores relacionados con el metabolismo óseo. La combinación de los dos puede producir un efecto sinérgico, mejorando significativamente el alivio del dolor óseo, reduciendo la frecuencia de eventos relacionados con los huesos y aliviando el dolor de los pacientes.
2. cáncer de mama
La exploración en el tratamiento del cáncer de mama también ha logrado algunos avances, brindando más opciones de tratamiento para las pacientes con cáncer de mama.
Manejo de metástasis óseas:
Las pacientes con cáncer de mama también son propensas a sufrir metástasis óseas, lo que puede provocar complicaciones graves, como dolor de huesos y fracturas, y afectar gravemente la calidad de vida de las pacientes. La combinación con fármacos contra la resorción ósea es una estrategia eficaz para controlar la metástasis ósea del cáncer de mama. Los fármacos contra la resorción ósea, como el ácido zoledrónico, pueden inhibir la actividad de los osteoclastos, reducir la resorción ósea y mejorar la resistencia ósea. Además de su efecto anti-tumoral, también puede regular el equilibrio del metabolismo óseo, promover la formación de hueso, crear sinergia con medicamentos contra la resorción ósea, aliviar mejor el dolor óseo, prevenir fracturas y mejorar la capacidad de autocuidado de los pacientes-.
Potencial de la terapia combinada: estrategia de mejora sinérgica
La combinación con otros fármacos puede mejorar significativamente la eficacia terapéutica, ampliar las indicaciones de tratamiento y aportar nuevos avances al tratamiento de diversas enfermedades.
Combinado con medicamentos dirigidos
Por ejemplo, la combinación de acetato de lanrelitida y everolimus ha logrado resultados notables en el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos gastrointestinales avanzados (GEP NET). Everolimus es un inhibidor de mamíferos de la proteína diana de la rapamicina (mTOR), que puede inhibir el crecimiento y la proliferación de células tumorales. Al inhibir la secreción de factores de crecimiento como la hormona del crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), se regula el entorno de crecimiento de las células tumorales. La combinación de ambos puede producir un efecto sinérgico, inhibiendo el crecimiento y la metástasis de células tumorales desde múltiples aspectos. Los resultados del estudio ELECT muestran que esta terapia combinada puede prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes hasta 16,5 meses, proporcionando una opción de tratamiento más eficaz para los pacientes con TNE GEP avanzados.
Combinado con quimioterapia
La quimioterapia es uno de los métodos de tratamiento comúnmente utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no-pequeñas, pero los medicamentos de quimioterapia a menudo causan una serie de reacciones adversas, como náuseas, vómitos e inflamación de las mucosas, que afectan gravemente la calidad de vida del paciente y el cumplimiento del tratamiento. El uso combinado con medicamentos de quimioterapia puede tener ventajas únicas. Puede proteger la mucosa gastrointestinal, reducir el daño de los medicamentos de quimioterapia a la mucosa gastrointestinal, reduciendo así la incidencia y la gravedad de las náuseas, los vómitos y la inflamación de la mucosa inducidos por la quimioterapia-. Esto permite a los pacientes tolerar mejor la quimioterapia, asegurando el buen progreso de la quimioterapia y mejorando la eficacia del tratamiento.
Combinado con inmunoterapia.
La inmunoterapia ha supuesto un gran avance en el campo del tratamiento de tumores en los últimos años. Los inhibidores de puntos de control inmunológico, como los inhibidores de PD-1/PD-L1, pueden activar el sistema inmunológico del cuerpo y mejorar el efecto letal de las células inmunitarias en las células tumorales. La combinación con fármacos de inmunoterapia puede mejorar aún más la eficacia de los inhibidores de PD-1/PD-L1 al regular la función de las células inmunitarias en el microambiente del tumor. Hay varias células y factores inmunosupresores en el microambiente tumoral que inhiben la actividad y función de las células inmunitarias, lo que permite que las células tumorales evadan la vigilancia inmunitaria. Es posible mejorar el estado inmunológico del microambiente tumoral, promover el reconocimiento de las células inmunitarias y la destrucción de las células tumorales y mejorar la eficacia de la inmunoterapia regulando la expresión de estas células y factores inmunosupresores.
Antecedentes de investigación, desarrollo y descubrimiento.
Antecedentes de investigación y desarrollo: mecanismo de regulación reproductiva basado en GnRH
Es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina-(GnRH). La GnRH es una hormona peptídica secretada por el hipotálamo, que regula el desarrollo gonadal y el ciclo reproductivo estimulando la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) desde la glándula pituitaria anterior. En el campo de la reproducción animal, el desarrollo de análogos de GnRH tiene como objetivo abordar las siguientes cuestiones:
Disfunción ovárica:
Como los quistes foliculares ováricos bovinos, que provocan trastornos de la ovulación y disminución de la tasa reproductiva.
Sincronización de ciclos reproductivos:
Mejorar la eficiencia de la inseminación artificial y optimizar la producción ganadera.
Limitaciones de la terapia hormonal:
La GnRH natural tiene una vida media-corta y requiere inyecciones frecuentes, mientras que los análogos sintéticos pueden prolongar la duración de la acción mediante modificaciones estructurales.
Proceso de descubrimiento: optimización de GnRH natural a lecirelina
Identificación de GnRH natural:
En 1971, el equipo de Schally y Guillemin aisló por primera vez la GnRH del hipotálamo de los cerdos y determinó su estructura decapéptido (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Este descubrimiento sentó las bases para el estudio de análogos sintéticos.
Modificación estructural y optimización de actividades:
Al reemplazar o modificar los residuos de aminoácidos de la GnRH natural, los científicos han desarrollado varios análogos destinados a:
Su secuencia de aminoácidos es H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, donde:
D-Gly (tBu):
La modificación de butilo terciario de la glicina tipo D- mejora su resistencia a la hidrólisis enzimática.
ProNHEt:
La modificación de etilación de la prolina prolonga el tiempo de acción.
Verificación de experimentos con animales:
Las investigaciones han demostrado que n puede aumentar significativamente la frecuencia de contracción de los folículos preovulatorios bovinos, promover la maduración de los folículos y la ovulación. Por ejemplo, en vacas híbridas, la inyección el séptimo día después de la inseminación artificial puede aumentar las tasas de preñez y regular los niveles séricos de progesterona.
Hito de I+D: del laboratorio a la aplicación clínica
La investigación y el desarrollo de análogos sintéticos de GnRH (como Buserelin y Triptorelin) han verificado el efecto de las modificaciones estructurales sobre la actividad, y se han llevado a cabo síntesis preliminares y análisis de actividad in vitro.
Aprobado para el tratamiento de quistes foliculares ováricos bovinos, se ha convertido en una importante herramienta de manejo reproductivo en la cría de animales.
La investigación se extiende a otros animales como caballos y cerdos para explorar sus aplicaciones en la inducción de la ovulación y la sincronización del estro.
Aunque se aplica principalmente en medicina veterinaria, su estrategia de optimización estructural ha inspirado el desarrollo de análogos de la GnRH humana (como Degarelix, utilizado para el tratamiento del cáncer de próstata).
Método de preparación:
Después de eliminar el grupo protector Fmoc de la resina de amida Rink, el primer aminoácido Fmoc Thr (tBu) se carga en la resina mediante acoplamiento convencional. Lavar la resina, eliminar el grupo protector Fmoc e introducir el segundo aminoácido Fmoc Cys (Acm) para iniciar el segundo acoplamiento. Primero, active los aminoácidos protegidos por Fmoc usando TBTU/HOBt y luego realice el acoplamiento usando diisopropiletilamina o metil piridina como bases orgánicas (indicado por el experimento de indeno cetona para determinar si el acoplamiento está completo). Lavar la resina y eliminar los grupos Fmoc de la a-amina utilizando una solución de DMF que contenga 20% de piperidina en volumen (p). Según la secuencia peptídica, repita los pasos anteriores con diferentes aminoácidos cada vez [todos los aminoácidos utilizados están protegidos con Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Lave la resina con DMF y luego séquela al vacío con DCM. Lavar con un disolvente que contenga 95% (p) TFA, 2,5% (p) TIS y 2,5% (p) EDT para eliminar los grupos protectores sensibles a los ácidos y separar el péptido de la resina. Añadir éter para precipitar el producto, filtrar y secar al vacío. Purificación mediante columna de cromatografía líquida de alto rendimiento-de fase inversa C18. Agregue una cantidad igual de solución de ácido yodoacético con agitación fuerte a temperatura ambiente (neutralice el exceso de yodo con una pequeña cantidad de ácido ascórbico). La solución obtenida se purificó usando una columna de cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa C18 para obtener el péptido lanrui. Reemplazar los iones de equilibrio en la fracción con acetato, recoger la fracción, sublimar, secar y obtener acetato de lanaritida.
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