Péptido de pramlintidaes un análogo sintético del polipéptido amiloide pancreático (Amylin), que tiene un importante valor de aplicación clínica como fármaco contra la diabetes. Generalmente de color blanco, con alta pureza (generalmente hasta 99%), fórmula molecular C171H267N51O53S2. C2H4O2.H2O, peso molecular aproximadamente 4027,46. Es un isómero estable no polimerizado que se forma reemplazando los aminoácidos en las posiciones 25, 28 y 29 del péptido amiloide pancreático con prolina, superando las desventajas del péptido amiloide pancreático natural, como la inestabilidad, la fácil hidrólisis, la alta viscosidad y la fácil agregación en solución.
Fuente: ChemicalBook, 39 Health Network
Descripción de productos
pramlintidaCOA
Péptido de pramlintidaes un análogo sintético del polipéptido amiloide pancreático, que tiene un importante valor de aplicación clínica como fármaco contra la diabetes.
Método de síntesis-en fase sólida
Descripción general del método
La síntesis en fase sólida es actualmente uno de los métodos más utilizados para la síntesis de pramlintida en polvo. Este método adopta una estrategia de condensación gradual, utilizando la resina Rink Amide AM como portador y acoplando aminoácidos a la resina uno por uno a través de un agente de condensación específico para formar una resina de pramlintida lineal completamente protegida. Posteriormente, los grupos protectores se eliminaron mediante craqueo de la solución y el producto objetivo se obtuvo mediante oxidación, purificación y otros pasos.
Pasos específicos
Preparación de resina y acoplamiento de aminoácidos:
Elija una resina adecuada (como la resina Rink Amide AM) como portador, hinche la resina con DMF (N, N-dimetilformamida) y elimine el grupo protector Fmoc (fluorenilmetoxicarbonilo).
Según la secuencia de aminoácidos de pramlintida, los aminoácidos protegidos con Fmoc se acoplan a la resina desde el extremo C-al extremo N-. Las reacciones de acoplamiento suelen utilizar sistemas de agentes condensantes como HBTU (hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxitrifenilfosfina)/HOBt (1-hidroxibenzotriazol)/DIEA (diisopropiletilamina).
Cracking y desprotección:
Después de completar el acoplamiento de todos los aminoácidos, utilice un tampón de lisis (como una solución mixta de TFA/sulfuro de bencilo/fenol/H ₂ O/EDT/TIS) para eliminar los grupos protectores y obtener la forma libre de pramlintida lineal totalmente protegida.
Oxidación y Purificación:
La molécula de pramlintida contiene dos residuos de cisteína que deben oxidarse para formar un par de enlaces disulfuro. Los métodos de oxidación comunes incluyen la oxidación con aire, la oxidación con DMSO y la oxidación con peróxido de hidrógeno. Entre ellos, el método de oxidación del peróxido de hidrógeno se usa ampliamente debido a sus ventajas de simplicidad, conveniencia y ausencia de filtración y purificación en el proceso intermedio.
La pramlintida cruda después de la oxidación se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (RP-HPLC) de fase inversa semipreparativa para obtener polvo de pramlintida de alta-pureza.
Fuente de información:
La columna de Zhihu "Síntesis en fase sólida de pramlintida" proporciona una introducción detallada a los pasos específicos y las condiciones experimentales de la síntesis en fase sólida-, incluida la selección de resina, el uso de agentes condensantes, la proporción de la solución de craqueo y los métodos de oxidación y purificación.
Método de síntesis de tres segmentos.
Descripción general del método
El método de síntesis de tres segmentos es un método para sintetizar moléculas de pramlintida dividiéndolas en tres segmentos mediante grupos protectores ortogonales y luego conectando los segmentos mediante reacciones de acoplamiento específicas. Este método puede superar los problemas de bajo rendimiento y poca pureza en la síntesis tradicional en fase sólida-y mejorar la eficiencia de la síntesis y la pureza del producto.
Pasos específicos
Síntesis de fragmentos:
Según la secuencia de aminoácidos y las características estructurales de la pramlintida, se divide en tres fragmentos para su síntesis. La síntesis de cada fragmento se puede lograr mediante síntesis en fase sólida- o síntesis en fase de solución.
Durante la síntesis de fragmentos, se utilizan grupos protectores ortogonales (como Fmoc/NSC) para proteger los aminoácidos y garantizar que no se produzcan reacciones secundarias durante la ligadura de fragmentos.
Acoplamiento de fragmentos:
Realice reacciones de acoplamiento en los tres fragmentos sintetizados en un orden específico. La reacción de acoplamiento generalmente se lleva a cabo en solución, utilizando agentes de acoplamiento específicos (como 6-Cl-HOBt, TCTU, etc.) y bases (como DIEA) para promover la reacción.
Una vez completada la reacción de acoplamiento, el intermedio se detecta y purifica mediante métodos como HPLC y espectrometría de masas.
Desprotección y purificación:
Después de completar el acoplamiento de todos los fragmentos, utilice reactivos de desprotección adecuados (como TFA, triisopropilsilano, fenol, etc.) para eliminar los grupos protectores y obtener el producto objetivo.
Después de la desprotección, la pramlintida cruda se purificó mediante RP-HPLC para obtener alta-pureza.péptido de pramlintida.
Fuente de información:
La patente "Método para preparar pramlintida" publicada por X Technology Network proporciona una introducción detallada a los pasos específicos y las condiciones experimentales del método de síntesis de tres fragmentos, incluida la división de fragmentos, la selección de grupos protectores, las condiciones de reacción de acoplamiento y los métodos de desprotección y purificación.
Pranin tiene ventajas únicas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 al regular el metabolismo de la glucosa en sangre a través de múltiples objetivos:
Mejorar el control de la glucosa en sangre:
Reducir significativamente la HbA1c, disminuir la necesidad de dosis de insulina exógena y disminuir el riesgo de hipoglucemia.
Estabilizar la glucemia posprandial:
Retrasar el vaciamiento gástrico+inhibir el glucagón, reducir las fluctuaciones de glucosa en sangre y disminuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares.
Control de peso asistido:
El efecto de pérdida de peso es comparable al de los agonistas del receptor GLP-1, pero el riesgo de hipoglucemia y efectos secundarios gastrointestinales es menor y la relación costo-efectividad es mayor.
Su población principal aplicable incluye aquellos que no logran alcanzar el estándar de tratamiento con insulina, aquellos que tienen grandes fluctuaciones en la glucosa en sangre posprandial y aquellos que necesitan intervención en el peso, lo que proporciona una opción importante para el tratamiento individualizado de la diabetes tipo 2. En el futuro, con el estudio en profundidad-de la función fisiológica del polipéptido amiloide pancreático, vale la pena explorar más a fondo la posible aplicación del péptido prallin en los campos de la intervención previa a la diabetes, las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad, etc.
(1) Reacciones adversas comunes
Puede haber algunas reacciones adversas durante el proceso de pérdida de peso. Los más comunes son los síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, etc. En los pacientes con diabetes tipo 1, la incidencia de náuseas es alta, alrededor del 40% de los pacientes tendrán síntomas de náuseas; La incidencia de náuseas en pacientes con diabetes tipo 2 es aproximadamente del 20%. Además, también pueden aparecer síntomas neurológicos como dolor de cabeza y mareos. Estas reacciones adversas suelen ser más pronunciadas en las primeras etapas del tratamiento y se alivian gradualmente con un tiempo de tratamiento prolongado. Los pacientes deben controlar de cerca sus propias reacciones durante el uso y buscar atención médica de inmediato si ocurren reacciones adversas graves.
Para obtener información de seguridad relevante, consulte Investigación sobre medicamentos terapéuticos para la diabetes y otros materiales.
(2) Riesgo de niveles bajos de azúcar en sangre
Aunque por sí solo no provoca hipoglucemia, suele utilizarse en combinación con insulina. La insulina tiene el efecto de reducir el azúcar en sangre y, cuando se combina con pramlintida, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia causada por la insulina. Por lo tanto, cuando se usan estos dos medicamentos en combinación, los pacientes deben reducir su dosis de insulina durante las comidas con anticipación y controlar de cerca sus niveles de glucosa en sangre, especialmente en las primeras etapas del tratamiento y ajuste de dosis, para prevenir la aparición de hipoglucemia.
La información de riesgo relevante puede consultar materiales como el "Manual de diagnóstico y tratamiento de enfermedades metabólicas y endocrinología - Insulin Linpeptide GLP".
Condiciones de almacenamiento
Las condiciones de almacenamiento son cruciales para su estabilidad y eficacia.
El tipo de polvo debe liofilizarse-a -20 grados y almacenarse protegido de la luz, con una vida útil de hasta 3 años; Si se almacena a 4 grados, la vida útil es de 2 años.
Si el polvo se disuelve en un disolvente, las condiciones de almacenamiento son más estrictas: se puede almacenar durante 6 meses a -80 grados y sólo durante 1 mes a -20 grados. Se deben utilizar bolsas de hielo para el transporte y es posible que sea necesario realizar ajustes según los diferentes productos.
Fuente: sitio web oficial de AbMole
Seguridad y reacciones adversas
Ha demostrado buena seguridad en aplicaciones clínicas, pero también pueden ocurrir algunas reacciones adversas. Las reacciones adversas comunes incluyen síntomas gastrointestinales como náuseas y vómitos, que suelen ser más pronunciados en las primeras etapas de la medicación y pueden aliviarse gradualmente con el uso prolongado. Además, como se mencionó anteriormente, la combinación con insulina puede aumentar el riesgo de reacciones hipoglucémicas.
Fuente: Terapia con medicamentos para enfermedades endocrinas, Red de Salud 39
Avances de la investigación y perspectivas de futuro
A medida que se profundiza en la comprensión de la patogénesis de la diabetes, también avanza la investigación de nuevos fármacos contra la diabetes como Pranin. En el futuro se esperan avances en las siguientes áreas:
Optimice el método de administración:
Actualmente,péptido de pramlintidaSe administra principalmente mediante inyección subcutánea. En el futuro, es posible que se desarrollen métodos de administración más convenientes, como formulaciones orales o parches transdérmicos, para mejorar el cumplimiento de la medicación por parte del paciente.
Indicaciones en expansión:
Además de la diabetes, gradualmente se revela el valor de aplicación potencial en otras enfermedades metabólicas como la obesidad, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, etc., y su rango de indicaciones puede ampliarse en el futuro.
Investigación sobre el uso combinado de drogas:
Explorar más a fondo el esquema de uso combinado de medicamentos con otros medicamentos contra la diabetes o medicamentos de regulación metabólica para desempeñar un papel sinérgico y mejorar el efecto terapéutico.
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