Tableta de lixisenatida, como agonista del receptor GLP-1 de acción corta desarrollado por Sanofi Aventis, ha pasado por un proceso completo de posicionamiento en el campo cardiovascular desde ser "altamente cuestionado" hasta ser "implementado con seguridad". El estudio ELIXA presentado en la Reunión Anual de la ADA de 2015 - el primer ensayo clínico a gran escala-del mundo para evaluar la seguridad cardiovascular de los agonistas del receptor GLP-1 - concluyó con una "conclusión neutral" con respecto a la seguridad cardiovascular de liragliflozina: no aumenta ni disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. Sin embargo, esta "neutralidad" no es "inútil". Simplemente proporciona la base de evidencia más sólida para que los médicos utilicen risilar de manera segura en pacientes con glucuresis tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.
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LixisenatidaCOA
Estudio ELIXA: el primer ensayo de seguridad cardiovascular del mundo con agonistas del receptor GLP-1
1. Diseño de investigación
El estudio ELIXA es un ensayo global, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo-dirigido por el profesor Marc Pfeffer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard y el Hospital Brigham Women's. Se incluyeron un total de 6.068 pacientes con glucuresis tipo 2 y síndrome coronario agudo (SCA) en 49 países. La edad promedio de estos pacientes es de 60 años, el 30% son mujeres, el 76% son caucásicos, el IMC promedio es de 30 kg/m², el promedio de glucosa en sangre en ayunas es de 149 mg/dL, el nivel promedio de HbA1c es de 7,7 % y el curso promedio de la enfermedad es de 9 años. Antes de fusionarse con el síndrome coronario agudo, el 22 % de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio (IM) y El 22% tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca. El intervalo de tiempo promedio desde la aparición del síndrome coronario agudo hasta la asignación aleatoria al grupo es de 72 días.. 3034 los pacientes recibieron tratamiento contableta de lixisenatida(dosis inicial de 10 μg/día, que puede aumentarse hasta 20 μg/día), mientras que los 3.034 pacientes restantes recibieron tratamiento con placebo.
El período-de seguimiento supera los 2 años y algunos pacientes reciben un seguimiento de hasta 3 años.
El principal criterio de valoración compuesto del estudio es muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable que requiere hospitalización.
2. Resultados principales: neutrales pero seguros
Después de 3 años de seguimiento-, los resultados cardiovasculares del grupo de Lixilalai y del grupo de placebo mostraron un alto grado de consistencia:
| indicador | Grupo Lixilalai | Grupo placebo | Ratio de riesgo (OR) | valor p |
| Criterio de valoración compuesto primario | (Muerte CV/IM/accidente cerebrovascular/angina inestable) | 13.4% | 13.2% | 1.02- |
| Hospitalización por insuficiencia cardíaca | - | - | 0.96 | - |
| Todas-causa la muerte | - | - | 0.94 | - |
La conclusión es clara y definitiva: el tratamiento con liraglutidum no aumenta el riesgo de eventos adversos cardiovasculares. El profesor Marc Pfeffer de la Facultad de Medicina de Harvard señaló claramente en la reunión anual de la ADA de 2015: "Entre estos pacientes con glucuresis tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, el tratamiento con risilade es seguro en los aspectos cardiovasculares y también puede aportar beneficios metabólicos. Esto sugiere que los médicos pueden estar seguros de utilizar agonistas del receptor de GLP-1 como risilade para controlar mejor el azúcar en sangre".
El Dr. Matthew Riddle de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón agregó: "Aunque la magnitud de la pérdida de peso y la reducción de la presión arterial no es significativa, el número de participantes en este estudio es grande y estos datos tienen importancia estadística e incluso pueden tener cierta importancia clínica".
Efectos multidimensionales de los factores de riesgo cardiovascular: beneficios adicionales más allá del mayor riesgo
El estudio ELIXA logró resultados neutrales en el criterio de valoración principal, pero mostró claras tendencias de mejora en múltiples factores de riesgo cardiovascular. Estos "beneficios adicionales" pueden no ser suficientes para traducirse en diferencias estadísticas en el criterio de valoración principal, pero constituyen un componente importante del uso cardiovascular de Liraglutidum.
1. Control de peso: Reducción media de 0,7 kg
Al final del seguimiento-, el peso promedio de los pacientes del grupo Lixilalai disminuyó en 0,7 kg (P<0.001), while patients in the placebo group showed an increase in weight. Although the decrease of 0.7kg may seem modest, this result is significant in a trial where cardiovascular safety was the primary endpoint and all enrolled sicks were high-risk populations. Dr. Riddle from Oregon Health and Science University pointed out that "patients receiving treatment with liraglutidum did not experience weight gain, while sicks receiving placebo showed weight gain. Multiple studies have shown that GLP-1 receptor agonists have a weight loss effect, so this result should be expected.
Aunque la diferencia de peso entre los dos grupos parece ser menor de lo esperado, en el seguimiento-a largo plazo-incluso la diferencia de peso del moderador puede acumularse y generar mejoras metabólicas clínicamente significativas.
2. Manejo de la presión arterial: reducir 0,8 mmHg
En comparación con el grupo de placebo, la presión arterial de los enfermos del grupo Lixilalai disminuyó en 0,8 mmHg (P=0.001). Estudios anteriores han demostrado que los agonistas del receptor GLP-1 tienen cierto efecto antihipertensivo, pero la diferencia en los niveles de presión arterial entre los dos grupos de sujetos de este estudio no fue significativa. Sin embargo, en poblaciones a gran escala, incluso pequeñas caídas de la presión arterial pueden tener un efecto protector acumulativo sobre los eventos cardiovasculares.
3. Impacto en la frecuencia cardíaca: ligero aumento de 0,4 latidos por minuto
En comparación con el grupo de placebo, la frecuencia cardíaca de los enfermos en eltableta de lixisenatidagrupo aumentó en 0,4 latidos por minuto (P=0.01). Este descubrimiento ha provocado debates en la comunidad académica. El profesor Guo Yifang (vicepresidente del Hospital Popular Provincial de Hebei) analizó que el efecto del aumento de la frecuencia cardíaca es uno de los efectos inherentes de dichos medicamentos, pero rara vez se menciona porque tiene efectos adversos sobre el corazón. Los receptores de GLP-1 se distribuyen en el nódulo sinoauricular y el efecto de los agonistas del receptor de GLP-1 sobre el aumento de la frecuencia cardíaca puede estar relacionado con la activación de los receptores de GLP-1 en el nódulo sinoauricular. Además, los agonistas del receptor de GLP-1 pueden aumentar de forma refleja la frecuencia cardíaca debido a la disminución de la presión arterial.
El profesor Guo Yifang especuló además que los resultados neutrales obtenidos de la investigación de ELIXA pueden deberse a las siguientes razones: reducir los niveles de azúcar en sangre no parece reducir el riesgo de eventos de grandes vasos; Lysimal por sí solo no tiene efectos protectores cardiovasculares; La magnitud de la pérdida de peso y la reducción de la presión arterial es demasiado pequeña para traducirse en beneficios clínicos; El ligero aumento de la frecuencia cardíaca puede compensar parcialmente los beneficios de la reducción del peso y la presión arterial.
Sin embargo, cabe señalar que, en comparación con fármacos similares, el efecto de liraglutida sobre la frecuencia cardíaca puede ser mínimo. La investigación de GetGoal-X muestra que la exenatida y el liraglutidum pueden aumentar la frecuencia cardíaca en casi 2 latidos por minuto, mientras que el efecto del liraglutidum sobre la frecuencia cardíaca es relativamente leve.
Respuesta de autorregulación hipoglucémica: un mecanismo de protección cardiovascular pasado por alto
Este es uno de los descubrimientos más singulares de Lizilai en el campo cardiovascular. La investigación fue publicada en glucuresis Care por el equipo del Dr. Bo Ahr én de la Universidad de Lund, Suecia.
En este estudio, se llevó a cabo un ensayo cruzado de un solo centro, doble-ciego, aleatorizado-controlado con placebo en 18 pacientes con glucuresis tipo 2 que fueron tratados con insulina básica (una dosis diaria promedio de 39 unidades durante 7 años) y metformina (una dosis diaria promedio de 2,1 g). La edad promedio de los participantes fue de 55 años, el historial promedio de glucuresis fue de 12 años, la HbA1c promedio fue de 7,7% y el IMC promedio fue de 33 kg/m².
La investigación ha encontrado que:
indicador
peso
Dosis diaria de insulina
3,5 mmol/L de glucagón durante la hipoglucemia
3,5 mmol/L de adrenalina durante la hipoglucemia
2,8 mmol/L de glucagón durante la hipoglucemia grave
Grupo Lixilalai
Disminución (P=0.043)
Disminución (P=0.023)
más bajo
Significativamente menor
Significativamente menor
Ninguna diferencia significativa
Grupo placebo
Mantenimiento básico
sin alterar
más alto
más alto
más alto
-
valor p
0.046
0.043
0.023
0.005
significativo
NS
El investigador señaló claramente: "Para los enfermos de glucuresis tipo 2 con 3,5 mmol/L de glucosa en sangre y que reciben tratamiento con insulina, la adición de risilade puede reducir los niveles de glucagón y adrenalina. Sin embargo, para la hipoglucemia grave de 2,8 mmol/L, hubo pocos cambios en los niveles de glucagón y adrenalina".
La importancia cardiovascular de este descubrimiento es extremadamente profunda:Tableta de lixisenatidaEsto significa que, si bien Lixilalai ayuda a los enfermos a reducir el nivel de azúcar en la sangre, no "cierra" la última línea de defensa del cuerpo contra la hipoglucemia. Cuando el azúcar en sangre realmente cae a niveles peligrosos, el cuerpo aún puede activar la liberación de glucagón y adrenalina para elevar el azúcar en sangre y evitar la aparición de eventos hipoglucémicos graves. La hipoglucemia grave en sí misma es un desencadenante importante de eventos cardiovasculares -; puede provocar arritmia, isquemia miocárdica e incluso muerte súbita. La capacidad de Lisila para mantener una respuesta antirreguladora hipoglucemiante constituye en realidad una protección cardiovascular indirecta.
Comparación cardiovascular con agonistas similares del receptor GLP-1
Existen diferencias en el rendimiento cardiovascular de los diferentes agonistas del receptor de GLP-1, y comprender estas diferencias puede ayudar a seleccionar con precisión los fármacos en la práctica clínica.
El profesor Guo Yifang analizó que Liraglutidum tiene un mejor efecto en la reducción de HbA1c que Liraglutidum. El primero tiene un mejor efecto para reducir la glucosa en sangre en ayunas que el liraglutidum, pero el segundo tiene un mejor efecto para reducir la glucosa en sangre posprandial que el liraglutidum. El efecto reductor de peso de Liraglutidum también es superior al de Liraglutidum (estudio de Kapitza). El estudio GetGoal-X comparó los efectos antihipertensivos de exenatida y liraglutidum, y los resultados mostraron que exenatida redujo la presión arterial en 2,9/1,3 mmHg, mientras que liraglutidum redujo la presión arterial en 2,5/1,8 mmHg, los cuales fueron comparables.
El meta-análisis publicado en AME Clinical Research Reviews en 2023 confirma además que el meta-análisis de todos los CVOT que utilizan agonistas del receptor GLP-1 encontró una disminución del 10 % en el riesgo general de MACE (HR=0.90, IC del 95 %: 0,82 ~ 0,99; P=0.033), una disminución del 13 % en el riesgo de mortalidad cardiovascular (HR=0.87, IC del 95%: 0,79~0,96; P=0.007) y una disminución del 12% en el riesgo de mortalidad por todas las causas (HR=0.88, IC del 95%: 0,81~0,95; P=0.002). Esto indica que los agonistas del receptor GLP-1, en su conjunto, tienen efectos protectores sobre el sistema cardiovascular, y los resultados "neutrales" del liraglutidum pueden estar relacionados con el diseño de su estudio (esforzarse por mantener niveles similares de glucosa en sangre entre los dos grupos) y las propiedades del fármaco (acción corta, prioridad posprandial).
Estrategia de aplicación clínica: la "opción segura" para pacientes con alto-riesgo cardiovascular
Según la investigación de ELIXA y la evidencia posterior, el uso clínico detableta de lixisenatidaen las enfermedades cardiovasculares se pueden resumir en las siguientes estrategias:
En primer lugar, una opción hipoglucemiante segura para los pacientes con glucuresis tipo 2 y síndrome coronario agudo (SCA). El estudio ELIXA incluyó específicamente a esta población de mayor riesgo, lo que demuestra que liraglutidum no aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en esta población y es una opción confiable para el control de la glucosa en sangre después de un SCA.
En segundo lugar, la estrategia de "cobertura" cardiovascular cuando se combina con insulina basal. La combinación de liraglutidum e insulina basal puede duplicar la tasa de cumplimiento de HbA1c (28 % frente a . 12 %), al tiempo que reduce significativamente el peso corporal y la dosis de insulina. La incidencia de hipoglucemia sintomática en participantes con antecedentes de tratamiento con insulina basal fue aproximadamente la mitad que en el grupo placebo tratado con levocetirizina. El efecto de pérdida de peso de Lysimal contrarresta precisamente el efecto de aumento de peso de la insulina, formando un efecto de gestión del riesgo cardiovascular de "1+1<2".
En tercer lugar, el plan óptimo para personas mayores con enfermedades cardiovasculares de alto-riesgo. El estudio GetGoal-O demostró que en pacientes con DM2 no frágiles de 70 años o más, liraglutidum es efectivo y seguro para perder peso, con hipoglucemia sintomática solo el 5,7% (grupo placebo 12,7%). 28% de los participantes en el estudio ELIXA tenían insuficiencia renal moderada y no hubo un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares en este subgrupo con Risilar.
En cuarto lugar, mantener una respuesta antirreguladora hipoglucemiante protege indirectamente el sistema cardiovascular. La investigación realizada por el equipo de Bo Ahrén ha demostrado que el liraglutidum reduce los niveles de glucagón y adrenalina en una hipoglucemia de 3,5 mmol/L, pero mantiene una respuesta contrarreguladora en una hipoglucemia grave de 2,8 mmol/L. Esto significa que Lixilalai no "cerrará" la última línea de defensa del cuerpo contra la hipoglucemia grave, reduciendo indirectamente el riesgo de eventos cardiovasculares causados por una hipoglucemia grave.
Referencias
[1] Inyección de lixisenatida
https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a617005.html
[2] Ensayo de lixisenatida en la enfermedad de Parkinson temprana
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38598572/
[3] El efecto de la lixisenatida subcutánea sobre la pérdida de peso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados aleatorios
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490492/
[4] Profesor Guo Yifang El impacto de los análogos de GLP-1 en los factores de riesgo cardiovascular 2015-12-22. http://endo.dxy.cn/article/279373
[5] El papel de los agonistas del receptor GLP-1 en la prevención de enfermedades cardiovasculares en la diabetes tipo 2 AME Clinical Research Review, 22 de noviembre de 2023 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzU2NjUyNA==&mid=2693942712&idx=2&sn=00bdfc59fd6231ce80b458656e20b535
[6] Dingxiangyuan Lixisenatida puede mejorar eficazmente el nivel de azúcar en sangre de pacientes con diabetes tipo 2 con metformina mal controlada 2013-04-07. http://endo.dxy.cn/article/50587
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