Tableta Cetrorelix

1. Antecedentes de investigación y desarrollo

El descubrimiento del cetrorelixum surgió de avances en la investigación básica sobre la hormona liberadora de gonadotropina-(GnRH). En 1971, el equipo de Schally aisló y caracterizó con éxito la estructura decapéptido de la GnRH nativa, sentando las bases para el desarrollo análogo posterior. La práctica clínica temprana dependía de los agonistas de GnRH, que exhibían un efecto inicial de aumento hormonal-y no cumplían con la necesidad de una rápida supresión del pico de LH. Mientras tanto, los antagonistas de GnRH de primera- y segunda-generación se vieron limitados clínicamente por efectos adversos graves como edema e hipersensibilidad debido a la liberación de histamina. En este contexto, los antagonistas de GnRH de tercera-generación con alta actividad y efectos secundarios mínimos se convirtieron en el foco central de la investigación.

2. Descubrimiento molecular y optimización estructural (1988-1990)

En 1988, el equipo dirigido por el premio Nobel Schally inició el desarrollo de nuevos antagonistas de GnRH. En 1990, Bokser et al. en la Universidad de Tulane (EE. UU.) sintetizaron por primera vez cetrorelixum, un decapéptido modificado sintéticamente que contiene cinco D-aminoácidos no-naturales, que mejoraban notablemente la afinidad del receptor y la estabilidad metabólica. A través de múltiples rondas de sustitución de aminoácidos, el equipo de investigación eliminó por completo los efectos secundarios relacionados con la liberación de histamina-al mismo tiempo que mantuvo una potente actividad antagonista competitiva en los receptores de GnRH hipofisarios, lo que permitió una supresión rápida y reversible de la secreción de LH y FSH. Los estudios preclínicos confirmaron su inhibición segura y eficaz de la secreción de gonadotropinas en varios modelos animales, allanando el camino para los ensayos clínicos.

4. Importancia del desarrollo y valor académico

1. Solubilidad y propiedades ácido-base

Tableta Cetrorelixtiene baja solubilidad en agua (aproximadamente 2,0 mg/ml), es fácilmente soluble en DMSO (la solubilidad aumenta con el calentamiento) y ligeramente soluble en metanol. La optimización de la formulación con excipientes mejora la disolución in vivo y la estabilidad de absorción de los comprimidos. Con un pKa ≈ 9,82, es un polipéptido débilmente básico con una estabilidad óptima en el rango de pH de 5 a 8. Existe como zwitterión en condiciones neutras, con una tasa de unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente 86%.

2. Características de estabilidad y degradación

Es sensible a la luz, el calor, los ácidos fuertes y las bases fuertes, por lo que requiere almacenamiento refrigerado entre 2 y 8 grados en un recipiente sellado y protegido de la luz-. Tanto el principio activo como los comprimidos tienen una vida útil de hasta 3 años. Las soluciones acuosas son estables durante 21 días a pH 7,0 y temperatura ambiente; La hidrólisis rápida se produce a altas temperaturas (100 grados) o condiciones extremas de pH, con aproximadamente un 15% de degradación en 30 minutos. Los D-aminoácidos en la estructura mejoran significativamente la resistencia a la hidrólisis enzimática, con una tolerancia a la quimotripsina, la pronasa y otras enzimas que excede las 50 horas, muy superior a la GnRH nativa y los agonistas.

3. Características químicas de la formulación de la tableta

Utiliza la sal de acetato como ingrediente activo, combinada con excipientes que incluyen celulosa microcristalina, lactosa y estearato de magnesio para garantizar un contenido uniforme, una desintegración rápida y una absorción oral estable. La formulación carece de cadenas laterales liberadoras de histamina-, lo que elimina el riesgo de hipersensibilidad de los antagonistas tempranos. La rápida absorción después de la administración oral da como resultado una biodisponibilidad comparable a la de las formulaciones inyectables, con acción reversible y sin desensibilización del receptor, lo que satisface las necesidades clínicas de supresión rápida del pico de LH y regulación flexible del ciclo.

Fuentes de información: Engel J, Reissmann T. Cetrorelixum, un potente antagonista de LHRH-: química, farmacología y datos clínicos.Arzneim Forsch. 1999;49(8):697–705.Administración Nacional de Productos Médicos. Estándar de registro de medicamentos para Cetrorelixum. 2023.