Tableta de angiotensina II

Después de que altas concentraciones de Ang II se unen al receptor AT1, la vía NF - κ B es activada por Gq PKC: activación de I κ B quinasa (IKK) → degradación por fosforilación de I κ B → translocación nuclear de NF - κ B → unión a promotores de genes inflamatorios, induciendo la expresión de factores inflamatorios como TNF - , IL-6, IL-1 , MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 y moléculas de adhesión.
Al mismo tiempo, Ang II activa la vía MAPK (ERK1/2, JNK, p38MAPK): a través de la reacción en cascada Gq Ras Raf, promueve la translocación nuclear c-Fos y c-Jun, forma el factor de transcripción AP-1 y amplifica sinérgicamente la expresión del factor inflamatorio con NF - κ B.

Tableta de angiotensina IILa expresión inducida de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) promueve la adhesión de monocitos al endotelio vascular, la migración transendotelial y la diferenciación en macrófagos en tejidos dañados.
Ang II activa directamente los macrófagos a través de los receptores AT1: promueve la polarización de los macrófagos hacia el tipo M1 (fenotipo pro-inflamatorio), libera TNF -, IL-6, ROS y metaloproteinasas de matriz (MMP), dañando aún más los tejidos y activando los fibroblastos.

Las células endoteliales vasculares expresan en gran medida los receptores AT1, y la activación de Ang II daña las células endoteliales a través de la vía ROS: reduce la producción de NO, aumenta la permeabilidad endotelial, altera la función de la barrera endotelial, lo que provoca fuga de proteínas plasmáticas, infiltración de células inflamatorias y la formación de un microambiente pro-inflamatorio.
Después de una lesión endotelial, la exposición de la pared vascular, la activación de las plaquetas y la activación del sistema de coagulación amplifican aún más la reacción inflamatoria y aceleran la aterosclerosis y la fibrosis vascular.

Alta concentración (10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): la afinidad del receptor AT1 (KD=1-5 nM) es mucho mayor que la del receptor AT2 (KD=50-100 nM), que activa preferentemente las señales patológicas AT1 e impulsa daño pro-inflamatorio y fibrótico;
Baja concentración (10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): la unión al receptor AT2 es dominante, al tiempo que promueve la expresión de ACE2, aumenta la producción de Ang 1-7, activa la señalización de reparación de AT2/Mas y ejerce efectos reguladores de la reparación de tejidos;
Umbral de concentración: 10 ⁻¹¹ mol/L es la concentración crítica para la transformación funcional, por encima del cual la concentración tiende a causar daño patológico y por debajo del cual la concentración tiende a reparar y regular.

El microambiente dañado puede regular dinámicamente las proporciones de expresión de los receptores AT1, AT2 y Mas, determinando la función de Ang II.
Estado patológico (lesión temprana/inflamación crónica): alta expresión del receptor AT1, baja expresión del receptor AT2/Mas, Ang II activa preferentemente AT1, provocando daño por fibrosis inflamatoria;
Estado de reparación (etapa tardía de la lesión/etapa de regeneración): la expresión del receptor AT2/Mas está significativamente regulada al alza (5 a 10 veces), la expresión del receptor AT1 está regulada a la baja, Ang II activa preferentemente AT2/Mas, iniciando señales de reparación;
Mecanismo regulador: los factores inflamatorios (TNF -, IL-6) regulan positivamente los receptores AT1 e inhiben los receptores AT2; Los factores de reparación (IL-10, VEGF, Ang 1-7) regulan positivamente los receptores AT2/Mas e inhiben los receptores AT1.

La compleja red reguladora formada al dañar el microambiente local (factores inflamatorios, factores de crecimiento, componentes de la ECM, presión parcial de oxígeno) determina la expresión y el sesgo de señal de los receptores de Ang II.
Microambiente inflamatorio (TNF - alto, IL-1, oxígeno bajo): regula positivamente AT1, inhibe AT2/Mas, promueve la activación de señales patológicas y agrava la lesión;
Microambiente reparador (IL-10 alto, VEGF, Ang 1-7, normóxico): regulación positiva de AT2/Mas, inhibición de AT1, promoción de la activación de la señal de reparación y aceleración de la regeneración del tejido;
Componente de la ECM: el colágeno I (tipo fibrótico) regula positivamente el receptor AT1; El colágeno III y la fibronectina (tipo reparador) regulan positivamente los receptores AT2, formando retroalimentación positiva sobre la expresión del receptor de la ECM.

Los receptores Ang II, especialmente los GPCR, exhiben un sesgo de señal: el mismo receptor puede activar diferentes vías de señalización posteriores, dependiendo de la concentración del ligando, la conformación del receptor y el microambiente.
Sesgo del receptor AT1: la alta concentración de Ang II activa Gq/MAPK/NF - κ B (sesgo patológico); Las concentraciones bajas de Ang II pueden activar la arrestina - (sesgo protector), inhibir la inflamación y resistir la apoptosis;
Sesgo del receptor AT2: microambiente en reparación, activación del receptor AT2 Gi2/3-PTP/inhibición de hipopótamo (sesgo de reparación); En un microambiente patológico, los receptores AT2 pueden activar una pequeña cantidad de MAPK (sesgo patológico débil).