AOD 9604 polvoes un fármaco peptídico sintético desarrollado a partir del fragmento C-terminal (176-191 aminoácidos) de la hormona del crecimiento humano (hGH), utilizado principalmente para regular el metabolismo de las grasas y controlar el peso. Su fórmula molecular principal es C78H123N23O23S2, con un peso molecular de 1815,1 Da y CAS 221231-10-3. Fue preparado por síntesis química y tiene una pureza superior al 98%. Debido al hecho de que este medicamento puede estimular la descomposición de las grasas, regular el metabolismo de las grasas e inhibir la producción de grasas, las personas pueden quemar más grasas y calorías que ellas mismas. En comparación con la dieta y el ejercicio habituales, las personas tienden a notar una mayor pérdida de peso en menos tiempo. Cuando usan suplementos de HGH para perder peso, también pueden notar menos efectos secundarios de los que suelen experimentar algunas personas.
Nuestro formulario de producto
AOD 9604 COA
AOD 9604 es un compuesto peptídico sintetizado artificialmente, que es esencialmente un fragmento peptídico de 15 residuos de aminoácidos derivados de la región C-terminal (aminoácidos 176-191) de la hormona del crecimiento humano (hGH). Esta molécula ha demostrado un valor único en los campos del tratamiento de la obesidad, la nutrición durante el ejercicio y el antienvejecimiento al capturar con precisión los dominios funcionales lipolíticos de la hGH, formando factores reguladores metabólicos independientes.
Fórmula molecular y peso molecular.
La fórmula molecular es C78H123N23O23S2, con un peso molecular preciso de 1815,1 Da. Su estructura consta de dos residuos de cisteína (Cys182 y Cys189), que forman una estructura cíclica mediante enlaces disulfuro (- S-S -). Esta estabilidad conformacional mejora significativamente la resistencia de la molécula a la hidrólisis enzimática y prolonga su vida media-in vivo.
Secuencia de aminoácidos y dominios funcionales.
La secuencia completa es SALRSIPAPAGASRLLLLLLTGEIDLP. entre los cuales
Posiciones 176-185 (SALLRSIPAP):
Constituyen el dominio de unión del receptor 3-adrenérgico (3-AR), que activa la vía de señalización de la lipólisis imitando la conformación de las hormonas catecolaminas;
Posiciones 186-191 (AGASRL):
Contiene la secuencia inhibidora del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR gamma), que bloquea la diferenciación de preadipocitos;
Región del anillo disulfuro (Cys182-Cys189):
Mantiene la estructura tridimensional-de la molécula, lo que garantiza una unión de alta afinidad con la proteína objetivo.
Propiedades físicas y químicas.
Solubilidad:
Ligeramente soluble en dimetilsulfóxido (DMSO) y debe prepararse en una solución de concentración específica para su uso;
Estabilidad:
El polvo debe almacenarse en un estado protegido contra la luz y la condición óptima de almacenamiento es -congelación a 20 grados para evitar ciclos repetidos de congelación y descongelación que provoquen la rotura de la cadena peptídica;
PH:
El valor de pKa previsto es 3,49 ± 0,10, lo que indica que lleva una carga negativa en un entorno de pH fisiológico (7,4), que favorece el transporte a través de la membrana celular.
AOD 9604 polvoy AOD9401, como análogos del dominio lipolítico de la hormona del crecimiento humano (hGH), regulan el metabolismo de las grasas imitando el fragmento C-terminal de la hGH. Sin embargo, existen diferencias significativas entre los dos en términos de estructura molecular, fuerza de acción, mecanismo de acción y potencial de aplicación clínica. El análisis comparativo se realizará desde cuatro dimensiones de la siguiente manera:
Optimización de la estructura molecular: "corte preciso" de AOD9604
AOD9401, como análogo de hGH desarrollado tempranamente, retiene el fragmento de 176-191 aminoácidos en el extremo C terminal de hGH, que contiene 30 residuos de aminoácidos. AOD9604 se optimiza aún más en base a esto, formando una estructura de enlace disulfuro cíclico más estable (como la ciclación del sitio C7 → C14) mediante modificación química o técnicas de extracción de fragmentos, lo que mejora significativamente la estabilidad molecular y la biodisponibilidad.
Esta optimización estructural prolonga su vida media-in vivo, lo que facilita la penetración de la barrera del tejido adiposo y actúa directamente sobre las células objetivo después de la inyección oral o. Por ejemplo, en el modelo de rata Zuk con obesidad, se administró AOD9604 por vía oral en una dosis de 500 microgramos por kilogramo de peso corporal durante 19 días, lo que resultó en una reducción del aumento de peso de más del 50 % en comparación con el grupo de control, mientras que AOD9401 solo disminuyó aproximadamente un 30 % con la misma dosis, lo que indica que el primero es más eficiente a nivel molecular.
Fuerza de acción: el "doble refuerzo" de AOD9604
Actividad lipolítica: AOD9604 activa específicamente los receptores 3-adrenérgicos en los adipocitos, aumentando significativamente los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), activando así la proteína quinasa A (PKA) y la lipasa sensible a hormonas (HSL), acelerando la hidrólisis de los triglicéridos en glicerol y ácidos grasos libres. Los datos experimentales mostraron que la actividad lipolítica del tejido adiposo en ratas obesas tratadas con AOD9604 aumentó 2,3 veces en comparación con el grupo de control, mientras que AOD9401 solo aumentó 1,5 veces.
Efecto antilipógeno: AOD9604 puede inhibir la expresión de la ácido graso sintasa (FAS), bloquear la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros y reducir la conversión de sustancias alimenticias no grasas en grasa corporal. En el modelo de osteoartritis de rodilla de conejo inducida por colagenasa, la puntuación de degeneración del cartílago articular fue significativamente menor en el grupo tratado con AOD9604 combinado con inyección de ácido hialurónico que en el grupo tratado con AOD9401 solo, lo que refleja indirectamente su papel en la reducción de la presión articular al reducir la acumulación de grasa.
AOD9604 supera ampliamente a AOD9401 a través de la optimización de la estructura molecular, la fuerza de acción mejorada, el avance en mecanismos específicos y el potencial para aplicaciones en múltiples escenarios. Como nueva generación de hormonas peptídicas contra la obesidad, no solo supera en eficiencia en la pérdida de peso, sino que también logra un salto cualitativo en seguridad y funcionalidad, brindando mejores soluciones para el tratamiento de la obesidad, lesiones deportivas y enfermedades de las articulaciones.
Proceso de síntesis y control de calidad.
1. Tecnología de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS)
La producción principal adopta el método de síntesis-en fase sólida con estrategia de protección Fmoc/tBu:
Selección de soporte de resina:
Elija la resina Wang o la resina amida Rink para garantizar la modificación de la amidación C-terminal;
Acoplamiento paso a paso:
Agregue aminoácidos en secuencia desde el extremo C-al extremo N-, utilizando HBTU/DIPEA como agente de condensación;
Grupos protectores de cadenas laterales:
La cisteína está protegida por Trt, la arginina está protegida por Pbf para prevenir reacciones secundarias;
Corte y purificación:
Después del corte con ácido trifluoroacético (TFA), la pureza puede alcanzar más del 99 % mediante la purificación por cromatografía líquida de alta resolución (RP-HPLC) en fase inversa.
2. Sistema de estándares de calidad
Pruebas de pureza:
El análisis por HPLC muestra que la proporción del área del pico principal es mayor o igual al 98 % y la impureza única es menor o igual al 0,5 %;
Verificación del peso molecular:
La desviación entre el peso molecular real detectado por espectrometría de masas (MS) y el valor teórico es inferior o igual al 0,1%;
Control de disolvente residual:
residuo de TFA menor o igual a 0,1%, residuo de acetonitrilo menor o igual a 50 ppm;
Límite microbiano:
Debe cumplir con los requisitos de pruebas estériles de la Farmacopea China.
El descubrimiento deAOD 9604 polvosurge de-una investigación en profundidad sobre los fragmentos funcionales de la hormona del crecimiento humano (hGH), que combina técnicas de biología molecular, experimentos farmacológicos y estudios preclínicos para desarrollar un fármaco contra la obesidad seguro y eficaz. El siguiente es un resumen detallado de su proceso de descubrimiento:
La hormona del crecimiento humano (hGH) es una hormona polipeptídica secretada por la glándula pituitaria anterior, que tiene diversas funciones fisiológicas como promover el crecimiento y regular el metabolismo. Sin embargo, la molécula completa de hGH tiene limitaciones en las aplicaciones clínicas, como una vida media-corta y posibles efectos secundarios. Por ello, los científicos han comenzado a explorar los fragmentos funcionales de la hGH para desarrollar fármacos más seguros y eficaces. En este contexto, el fragmento C-terminal de hGH (aminoácidos 176-191) ha entrado en el campo de la investigación debido a su importante papel en la regulación del metabolismo de las grasas.
Los científicos han preparado el fragmento de hGH 176-191 mediante síntesis química o técnicas de ingeniería genética y han realizado una investigación en profundidad sobre su función. Los experimentos han demostrado que este fragmento puede estimular específicamente la lipólisis (lipólisis) e inhibir la adipogénesis (antilipogénesis), con un impacto mínimo en otros tejidos como músculos y huesos. Este descubrimiento proporciona pistas importantes para el desarrollo de nuevos fármacos contra la obesidad. Investigaciones adicionales han revelado el mecanismo de acción del fragmento hGH 176-191, que activa los receptores 3-adrenérgicos en la membrana del adipocito para promover la hidrólisis de los triglicéridos en glicerol y ácidos grasos, mejorando así la actividad lipolítica; Al mismo tiempo, inhibe la expresión de la ácido graso sintasa (FAS), bloquea la diferenciación de preadipocitos y la síntesis de ácidos grasos y reduce la acumulación de grasa desde la fuente.
Con base en los resultados de la investigación del fragmento hGH 176-191, los científicos prepararon AOD 9604 mediante el método de síntesis química. Este proceso implica pasos como el acoplamiento gradual de aminoácidos, la eliminación de grupos protectores y la purificación, lo que finalmente da como resultado el péptido AOD 9604 de alta pureza. En comparación con el fragmento hGH 176-191, es posible que se hayan realizado ciertas optimizaciones en su estructura química para mejorar su estabilidad, biodisponibilidad o eficacia. Por ejemplo, al cambiar la secuencia de aminoácidos o introducir grupos químicos específicos, la capacidad antienzimática deAOD 9604 polvose puede mejorar, prolongando así su vida media-in vivo.
Para verificar el efecto contra la obesidad, los científicos llevaron a cabo una serie de experimentos con animales y estudios preclínicos. En experimentos con animales, se ha demostrado que reduce significativamente la acumulación de grasa, promueve la descomposición de las grasas y mejora los indicadores metabólicos relacionados con la obesidad (como la glucosa en sangre, los lípidos en sangre, etc.). Además, también demostró buena seguridad y no produjo toxicidad significativa en órganos importantes como el hígado y los riñones de animales de experimentación. En estudios preclínicos, se han aclarado aún más la relación dosis-respuesta y el mecanismo de acción. Por ejemplo, mediante técnicas como el análisis de expresión génica y la proteómica, los científicos han revelado su papel regulador en la vía de señalización de los adipocitos, aportando evidencia científica para su aplicación clínica.
1. Evaluación toxicológica
Toxicidad aguda:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg en ratones, clasificado como prácticamente no-tóxico;
Toxicidad genética:
La prueba de Ames y la prueba de micronúcleos en médula ósea de ratón fueron negativas;
Toxicidad a largo plazo:
Se administró a las ratas de forma continua durante 90 días sin anomalías en la función hepática y renal ni cambios en el peso de los órganos.
2. Progreso de la investigación clínica
Tratamiento de la obesidad:
Los ensayos clínicos de fase II han demostrado que las personas obesas (IMC mayor o igual a 35) que toman 1 mg de AOD 9604 por vía oral al día pierden un promedio de 2,8 kg después de 12 semanas, lo que es significativamente mejor que el grupo de placebo (0,8 kg);
Reparación de lesiones deportivas:
En un modelo de osteoartritis de rodilla de conejo, se promovió la regeneración del cartílago y su espesor aumentó en un 41 % después de la inyección intra-articular;
Intervención en el síndrome metabólico:
Optimizando el equilibrio energético, mejorando la resistencia a la insulina y reduciendo los niveles de glucosa en sangre en ayunas en un 15%.
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